概述

本研究的主要目的是评估中国健康受试者在空腹和高脂餐后条件下，口服受试制剂（T） 苯磺酸左氨氯地平片（2.5mg）与参比制剂（R）（商品名：络活喜®2.5mg/片）的单剂量药代动力学特征，并评价两者的生物等效性。 次要目的包括：评估苯磺酸左氨氯地平片（2.5mg）在健康受试者中的安全性。

需求详情

技术难题背景生物等效性研究要求极高，需在健康人体内精确比较受试制剂与参比制剂（络活喜®）的药代动力学行为，任何设计或执行偏差均可能导致试验失败或数据不被监管机构认可。现状与挑战药代动力学研究受个体差异、饮食条件（空腹/高脂餐）影响显著，增加了结果变异性和统计难度；左氨氯地平半衰期长（35-50小时），要求超长清洗期（≥5半衰期）与密集采样（至120小时），试验周期长、受试者依从性与样本管理难度大；生物样本分析需达到极高灵敏度（定量下限0.05–0.1 ng/mL），方法学验证要求严格，任何分析偏差将直接影响等效性判定。设计类型随机、开放、单剂量、两序列、两周期、双交叉。    随机受试者被随机分配到两个给药序列之一，以消除选择偏倚。开放：由于制剂外观可能不同，且需要区分空腹/餐后，故采用开放标签。但生物样本分析采用盲法。单剂量每个周期仅服用一次研究药物。两序列：序列1（T→R）和序列2（R→T）。两周期：整个研究包含两个给药周期。双交叉每位受试者将在不同周期分别接受受试制剂和参比制剂，以自身作为对照，最大程度地减少个体间差异对结果洗期两个周期之间必须设置足够长的清洗期（通常为 7-10天或更长，需基于左氨氯地平的半衰期~35-50小时计算，通常要求≥5个半衰期），以确保第一周期的药物已从体内完全清除，不会对第二周期的结果产生干扰。受试者核心要求人群中国健康成年受试者。量通常需要24-36例有效病例，需根据预试验结果进行样本量估算，并考虑约10-20%的脱落率入选标准： 年龄18-45周岁（可放宽至55周岁）的健康男性和女性体重指数（BMI）在19.0-26.0 kg/m²范围内，且男性体重≥50kg，女性体重≥45kg。    试验或文献确定，需覆盖达峰时间、消除相）采集静脉血。    *   样本需按要求处理（如离心、分装血浆），并在-70°C或以下条件保存，直至进行生物分析

技术参数

采集矩阵静脉全血，随后分离血浆。采血管： 含K2EDTA或其它合适抗凝剂的真空采血管。键采样点（示例，需根据预试验调整）： -1 ~ 0 小为基线）。 给药后 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 68, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120小时。预计达峰时间附近有足够密集的点（如`Tmax`约6-12小时，故在2-12小时内设点密集）。覆盖至少3-5个末端消除半衰期（左氨氯地平t~1/2~约35-50小时，故采样至120小时是合理的）。5. 生物样品分析方法检测物质血浆中的左氨氯地平。检测技术： 液相色谱-串联质谱法，这是目前的首选方、其高灵敏度、高特异性和高通量。方法学验证关键参数：选择性/特异性： 证明内源性物质不干扰目标物分析。    定量下限 通常要求达到 0.05 - 0.1 ng/mL，需能准确检测至少3-5个半衰期后的浓度。线性范围： 例如0.1- 5.0 ng/mL（覆盖预期的Cmax）。精密度与准确度： 批内、批间相对标准偏差和相对误差均应 < ±15%（LLOQ处为 < 提取回收率： 应稳定重现。基质效应： 应进行评估并证明无显著影响。稳定性： 证明样品在处理、储存（-70°C）、冻融循环条件下的稳定性。6药代动力学参数计算计算方法：非房室模型，采用已验证的软件。核心参数： C~max~， T~max~： 直接从血药浓度-时间数据中读取。AUC~0-t~： 采用线性梯形法计算从0时到最后一个可测量浓度点的时间-浓度曲线下面积。AUC~0-∞~： `AUC~0-t~ + C~last~/λ~z~`，其中`C~last~`是末点可测浓度，`λ~z~`是末t~1/2~： `0.693/λ~z~`。7. 生物等效性判定标准主要参数： `C~max~`， `AUC~0-t~`， `AUC~0-∞~`。统计方法： 对上述参数进行对数转换后，采用方差分析模型，计算受试制剂与参比制剂的几何均值比及其90%信区间。等效标准： 几何均值比的90%置信区间必须完全落在 80.00% - 125.00%的范围内。8. 关键时间线与周期管理筛选期： 首次给药前 -28天至-1天。给药周期： 共2个周期。清洗期周期1给药开始至周期2给药开始之间的间隔，至少为 7天（需≥5个半衰期，确保药物完全清除）。留院时间： 每个周期从给药前-1天至末次采血点完成（如120小时）。随访： 末次给药后 7天内 进行安全性随访。

项目预期

建立符合NMPA标准的双交叉试验框架，确保受试制剂与参比制剂在Cmax、AUC等关键参数上几何均值比的90%置信区间落在80%-125%等效范围内；形成完整、可复用的生物等效性研究技术体系，为产品上市提供法规接受的关键证据，支撑企业研发与申报进程。