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2025年6月11日，礼来和Juvena Therapeutics达成了一项超6.5亿美元的合作协议。根据协议，礼来获得针对多个靶点的主要候选药物的独家许可，并将在Juvena达到特定里程碑后，决定是否推进某个项目，一旦礼来决定推进，其团队将负责所有后续的研发和商业化。
Juvena拥有一项名为JuvNET的AI筛选平台，该平台融合了AI和和干细胞分泌蛋白组学，将分泌蛋白映射到特定的疾病表型，加速临床前药物的筛选。JuvNET平台已初步验证其潜力，首发管线JUV-161通过增强肌肉再生，改善肌肉代谢，治疗DM1、少肌症、DMD等肌肉疾病，已进入临床。第二条管线JUV-112处于临床前，通过改善脂肪代谢来治疗肥胖症。
很显然，礼来的合作旨在丰富其减脂保肌领域的产品管线，尤其是在GLP-1药物风靡的当下，多几个百分点的减重效果已经不是MNC的首要追求目标了，高质量的减重，减脂保肌，更低的副作用，停药不反弹的重要性愈发突出。
JUV-161是IGF2-HSA的融合蛋白，在临床前的体外实验表明，JUV-161以浓度依赖的方式促进人类成肌细胞的分化。在DM1小鼠模型中，JUV-161治疗显著改善了前肢和后肢的握力，增加了骨骼肌纤维的横截面积，证明了其改善肌肉功能，增加肌肉再生的能力。
肌肉疾病的药物转为减脂保肌的药物也不乏先例，Scholar Rock的Apitegromab在SMA适应症已提交BLA，同时在肥胖患者和替尔泊肽的联用临床中也展现出了出色的减脂保肌效果，总体重减轻中脂肪占比85%，瘦体重占比仅15%。但从生物学机制角度考虑，IGF-2存在安全性隐患。
IGF-2在早期胎儿发育中表达，并调节多种组织类型的细胞增殖、生长、迁移、分化和存活，包括骨骼肌。IGF-2的受体包括IGF-1R、IGF-2R和IR。IGF-1R的激活启动经典的PI3K-AKT促生长信号通路，并在肌肉中通过驱动生肌转录因子（MyoD1）的表达促进肌肉生长分化。IGF-2R目前认为无信号功能，主要介导IGF-2的内吞降解。IGF-2由于其促增殖/抑凋亡的作用，水平过高和多种癌症风险增加相关，并且由于和IR的亲和力，导致低血糖风险的增加。
因此JUV-161在代谢领域的应用还需要长期的安全性观察，礼来或许更看重Juvena的第二条管线。
JUV-112是一种诱导脂肪分解、非食欲抑制、保留肌肉的临床前候选药物，官网将其定义为肥胖和MASH治疗药物。先来看看JUV-112的临床前数据。
在DIO小鼠中，JUV-112能显著降低体重，降低的体重主要是脂肪，并且改善了身体组成，增加瘦体重占比。除此之外，JUV-112还能改善DIO小鼠的糖代谢、脂代谢、肝脏脂肪以及纤维化水平。
JUV-112降低餐后血糖，空腹血糖以及血清胰岛素水平。
JUV-112改善肝脏脂肪堆积，降低肝重，降低肝脏甘油三酯，显著改善肝脏纤维化水平。
并且不同于GLP-1药物，JUV-112不影响小鼠食欲，主要通过促进脂肪细胞的脂肪分解来达到减重和改善代谢的功能。促进脂肪分解的药物将会是GLP-1药物很好的联用选择，一方面不增加其胃肠道的不良反应，另一方面将能量缺口的补充引向脂肪分解，而不是肌肉分解，达到减脂保肌的目的。
根据Juvena最新公开的专利，JUV-112推测是ADP核糖基化因子1（ARF1）工程化蛋白，HIS6-TEV-ARF1-T31N。ARF1一种小GTP酶，主要的功能是通过GDP-GTP循环调控高尔基体和内质网之间的囊泡运输，此外，还发现能够调控脂质代谢，包括平衡脂滴的储存和β-氧化。JUV-112通过T31N突变，将ARF1锁定在GDP的失活构象，具体的作用机制尚不清晰，但实验确实证明能够促进脂肪的分解代谢。
JUV-112尚有许多问题需要解决，一是未经长效化修饰，目前的注射频率为每天一次；二是目前看来是一个需要在胞内起作用的蛋白，需要平衡长效化修饰和入胞的效率；三是需要探索和GLP-1药物联用的长期减重效果以及对身体组成的影响，目前看来单药在给药后期有反弹的趋势。
Juvena的两个分子一个改善肌肉代谢，一个改善脂肪代谢，验证了JuvNET平台的强大潜力，礼来此次与Juvena的合作，将进一步丰富其在代谢领域的现有管线。
文章来自于“抄抄笔记”，作者“Echoes123”。
